一．概述
氟烷最初应用于临床的时候被认为是一种非常安全的药物，最初的动物研究认为氟烷几乎没有什么肝脏毒性，早期的临床研究也支持这种观点。但年报告了第一例吸入氟烷麻醉后引起的肝坏死。到年，5年之中全世界就报告了例“氟烷性肝炎”的病例。临床上可以粗略地把氟烷肝毒性分成两型。一种是麻醉后约20%的病人引起轻度的肝功能紊乱，临床上以AST、ALT、GST等肝酶增高为主要表现，为Ⅰ型氟烷性肝炎，可能与氟烷的还原代谢，以及产生自由基和脂质过氧化作用有关。更严重的是约有1/00～例氟烷麻醉病人术后会引起暴发性肝坏死，临床上表现为高热，黄疸和严重的转氨酶升高，即Ⅱ型氟烷性肝炎，可能与氟烷的氧化代谢和自身免疫反应有关，约75%的病例无法控制病情而死亡。氟烷性肝炎的诊断标准主要有：1.麻醉后3星期内出现不明原因的发热、黄疸；2.术前无肝病史；3.排除其他肝毒性原因（肝脓肿、术中低血压、病毒性肝炎、巨细胞病毒及Epstein-Baer病毒感染）；4.用酶联免疫吸附法（ELISA）检测到血清中抗三氟乙酰乙酸(TFA)抗体。
现广泛使用的安氟烷、异氟烷等其他卤族吸入麻醉药与氟烷相比，虽然肝毒性的发生率有明显下降，但并未完全根除，而且这类药物与氟烷有相似的发病机制。安氟烷、异氟烷等卤类吸入麻醉药在肝脏内只有氧化代谢途径，形成的肝损害类似于Ⅱ型氟烷性肝炎。。由于吸入麻醉药肝毒性临床表现的复杂性，以及各派研究者所使用的动物模型、研究方法与途径的不同，形成了许多解释卤族戏入麻醉药肝毒性机制的观点。最主要的有代谢激活学说、免疫学说和钙失衡学说。
二.氟烷的肝毒性机制
卤代类挥发性麻醉药肝毒性具有相似的发病机制。为了开发新的吸入麻醉药，预见其肝毒性的类似性，最终避免其肝毒性的发生，所以对其肝毒性机制的研究一直是世界麻醉学领域的一大热门课题，概括起来主要有如下几种学说：
（一）代谢激活学说
持此观点的学者认为，氟烷肝损害主要与其还原代谢有关。即所谓的代谢激活学说。其基本要点为：（1）代谢激活。（2）低氧。（3）共价结合。（4）脂质过氧化反应。
1．代谢激活：各种因素所造成的细胞色素P酶的激活，常见的如苯巴比妥、聚氯联苯及氟烷自身的诱导，而使氟烷代谢增加。
2．低氧：内质网周围氧分压需近1mmHg时，氟烷还原代谢加强。
3．还原代谢产物的共价结合：低氧时氟烷代谢产物以共价键结合成CF3CHCl自由基并与肝细胞膜磷脂脂肪链结合引起肝细胞膜功能障碍，同时CF3CHCl自由基与细胞色素P共价键结合，使细胞色素P失活。
细胞色素P是氟烷代谢的主要催化酶，氟烷在低氧条件下生成的还原性代谢产物首先与细胞色素P共价结合使其活性降低。CF3CHCl自由基共价结合所致的细胞色素P的失活，并不直接引起肝细胞死亡。
4．脂质过氧化反应：CF3CHCl也能夺取多聚不饱和脂肪酸亚甲桥的氢而形成CF3CH2Cl的共轭烯结构，同时释放出脂肪酸自由基；CF3CHCl自由基也能结合到脂双键的一个碳原子上，使邻近的碳原子成为一个活性基因，从而形成脂肪酸自由基。在厌氧条件下CF3CHCl自由基形成率最高，但氧分压太低此自由基又不能激发脂质过氧化反应。所以，要使自由基CF3CHCl激发脂过氧化反应，氧分压须低到足够能产生CF3CHCl（10mmHg），而又要高到足够自由基CF3CHCl激发脂肪酸自由基形成。
CF3CHCl激发脂质过氧化反应导致质膜破坏及蛋白的失活，造成细胞内膜结构如内质网、线粒体损伤，溶酶体酶释放，膜离子梯度破坏最终导致肝细胞死亡。
总之，代谢激活造成氟烷代谢增高是氟烷性肝炎发生的诱因，而低氧使氟烷还原代谢增多，生成的CF3CHCl自由基与微粒体膜不饱和脂肪酸形成共价结合是氟烷性肝炎发生的关键步骤，由CF3CHCl激发的脂质过氧化反应是肝细胞死亡的直接原因。
（二）．氧化代谢免疫学说
近年来的研究认为，卤类吸入麻醉药的肝毒性,包括安氟烷、异氟烷等吸入麻醉药，特别是Ⅱ型氟烷性肝炎，与免疫学机制有密切的联系。氟烷性肝炎的免疫学机制主要认为氟烷在氧充足的前提下在肝脏内经P2E1酶氧化代谢生成，在这反应过程中形成的卤化中间产物能结合肝细胞内某些蛋白的赖氨酸残基，形成TFA蛋白复合物，这些内源性肝蛋白由“自我”改变为“非我”肝细胞，最终导致肝坏死。
（三）钙失衡学说
有关氟烷性肝损害的经典学说，包括还原代谢激活学说和氧化代谢免疫学说，都不能完满地解释氟烷性肝炎发病的全过程。所以，近几年又提出了钙失衡学说。
Farrell等应用豚鼠模型发现，在豚鼠吸入氟烷后24小时，肝脏Ca2+总量升高，肝脏微粒体Ca2+释放增加，而且这些变化程度与肝脏小叶中心坏死程度呈正相关。Taizzo等应用化学发光Ca2+探针Fura-2发现氟烷、安氟醚、异氟醚均能使原代培养大鼠肝细胞内游离Ca2+增加，以氟烷最为明显。Taizzo等还证实氟烷可增加恶性高热敏感猪的离体肝细胞和离体大鼠肝细胞内贮存钙释放增加从而增加胞质游离钙。医院俞卫锋等运用45Ca2+标记及Ca2+电镜细胞化学的方法证实氟烷一方面可使肝细胞内储存主要是内质网释放Ca2+增加，另一方面还促使肝细胞从细胞外摄取Ca2+增加，表现为胞质游离钙及线粒体钙负荷增加。预防性应用钙通道阻滞剂地尔硫卓（diltiazem）、尼卡地平（nicardipine）、维拉帕米（verapamil）等，均可看到有降低肝损害的发生率及肝损害的严重程度。其实，氟烷性肝炎的钙平衡失调学说与代谢学说并不矛盾，是互相联系互为补充的。发现钙通道阻滞剂可抑制氟烷还原代谢，使激发脂过氧化反应的氟烷还原代谢中间产物CF3CHCl生成减少，从而对氟烷性肝炎的发生起预防性保护作用。氟烷作为一种氧化剂，可能通过氧化质膜或内质网膜Ca2+-Mg2+-ATP酶的二硫键或其他还不明的机制使胞质游离Ca2+升高，后者又激动氟烷还原代谢形成CF3CHCl自由基激发脂过氧化反应，造成细胞膜损伤；而细胞膜屏障的破坏，又可使胞质游离钙的进一步升高。这种胞质游离Ca2+升高与氟烷激发脂过氧化反应的恶性循环的形成可能是氟烷性肝炎发生发展的基础。
三.其他卤族吸入麻醉药的肝毒性作用
安氟烷、异氟烷和地氟醚等卤族吸入麻醉药在体内只有氧化代谢途径（图6-5），它们都是通过肝脏内P2E1同功酶代谢，在体内的代谢率低于氟烷，分别为2.4%、0.2%、0.02%。这些卤族吸入麻醉药在P2E1同功酶中氧化代谢也生成类似于氟烷代谢中间产物的物质，同样可以结合肝细胞内的某些蛋白，在一定条件下可以激发机体的免疫反应。只不过由于这些卤族吸入麻醉药在体内代谢率低，在一般情况下其中间产物结合的肝蛋白可能达不到刺激机体免疫应答所需的阈值浓度。但对于一些高敏病人来说，可能吸入很少的卤族麻醉药就会引起肝损害。
安氟烷、异氟烷和地氟醚等卤族吸入麻醉药，与氟烷有相似的结构，其肝毒性虽然减少，但仍不能排除。吸入这些麻醉药引起肝毒性的病人以前不少都接受过氟烷，因此两者可能有非常密切的联系。免疫学实验证实了安氟烷、异氟烷代谢过程中都能产生与TFA蛋白类似的化合物，这些化合物能被氟烷性肝炎病人的血浆识别，因此可以提出这样一个解释：个体吸入氟烷诱导免疫应答，再次吸入其他卤族吸入麻醉药后产生了“交叉致敏”现象，即以前形成的抗体能够与现在生成的“非我”物质发生免疫反应，最终引起肝损害。单独吸入安氟烷、异氟烷等不易引起肝毒性。
氟烷性肝炎病人大多数发生于再次接受氟烷麻醉术后，甚至有28年后再次使用氟烷麻醉，术后死于急性肝功能衰竭。而其他的卤族吸入麻醉药引起的肝毒性以前也吸入过氟烷。TFA蛋白在诱导机体免疫应答过程中生成了一部分的记忆淋巴细胞，即形成了免疫记忆。这种免疫记忆长期存在，这些记忆细胞下次接触特异性抗原后就能迅速增殖分化，发挥免疫效应。因此，虽然儿科病人氟烷麻醉后肝损害的发生率比成人少20倍，但是仍有专家建议儿童手术时尽量避免使用氟烷麻醉，以减少以后再使用卤族吸入麻醉药时可能引起的肝毒性作用。
七氟醚的代谢产物为六氟异丙醇，其在人体内生成率极低，且与葡萄糖醛酸结合后失活，生成的葡萄糖醛酸化合物-六氟异丙醇几乎无毒性。七氟醚的代谢产物没有TFA生成，因此，七氟醚几乎没有肝毒性。图6-6是对吸入麻醉药肝毒性机制的一个总结。
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